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重症患者AKI的生物标志物

发布时间:2020-10-07 浏览量:23606次 来源:杭州市第一人民医院

翻译/总结:刘炳炜,校对:王玉康


摘要

急性肾损伤(AKI)是重症监护室(ICU)的常见病症。新型生物标志物有助于AKI的早期检测和管理。本系统评价旨在评估ICU中生物标志物对早期诊断AKI的价值。我们检索了2006~2019年期间MEDLINE、BVS、CINAHL、Cochrane和EMBASE等数据库收集的文献,以寻找有关使用生物标志物进行AKI诊断的研究。预选的生物标志物包括胱抑素C、几丁质酶-3样蛋白1(UCHI3L1)、中性粒细胞明胶酶相关的脂蛋白(NGAL)、白介素18(IL-18)、肾损伤分子1(KIM-1)和在血浆或尿液中测定的干扰素-γ诱导蛋白10(IP-10/CXCL-10)等。共纳入11项研究2289名患者。被研究最多的生物标志物是NGAL(n为7,占63.6%)。灵敏度(se)和特异度(sp)最高的生物标志物是尿热休克蛋白(HSP-72)(se为100%;sp为90%)和尿IL-18(se为92%;sp为100%)。AKI病因或合并症的存在影响了生物标志物的诊断性能。部分生物标志物诊断性能良好,但我们并没有找到经过外部验证的用于AKI早期诊断的任何生物标志物。未来需要扩大研究范围,对更多患者进行前瞻性研究。


前言

急性肾损伤(AKI)是由多种病因和危险因素导致的肾小球滤过率(GFR)突然下降。AKI在医院中很常见,约占住院病人的7%,在重症监护室(ICU)的发病率更高,占36~67%,可影响近2/3的重症病人。AKI的发生与短期和长期的高额医疗费用以及较高的病死率直接相关。此外,AKI的发生增加了患者进展为慢性肾脏疾病(CKD)的可能性。

AKI的早期诊断对于建立适当的治疗至关重要。AKI的早期诊断旨在尽早恢复肾功能,并预防潜在危害。GFR随着损伤的发生而逐渐降低,GFR的下降通常通过尿量和血清肌酐(最常用的标志物)的变化来评价。但是,肌酐可受一系列肾脏和肾外因素的影响,诊断性能低下。此外,在检测到血肌酐水平升高后所形成的诊断通常较晚,易造成治疗时机的延误。

在过去的十年中,人们已经对各种有前景的生物标志物进行了有关AKI早期诊断的相关研究。其中部分生物标志物被证明可比目前指标更准确地识别AKI,引起了人们对其在临床实践中应用的极大兴趣。一些生物标志物还可以提供更多的预后信息,可用于检测亚临床AKI,其特征在于生物标志物升高而肾功能尚未明显受损。部分早期诊断生物标志物包括胱抑素C、中性粒细胞明胶酶相关的脂蛋白(NGAL)、白介素18(IL-18)和n-乙酰基-β-d-氨基葡萄糖苷酶(NAG)等,这些生物标志物是AKI病理生理学进展过程中的内在组成部分,由低分子量蛋白质(LMWP)或在肾小管细胞或基因产物中表达的蛋白质组成。在这种情况下,由于肾小管损伤,特异蛋白的转录/翻译被激活,也被称为诱导性标志物。本文旨在评估ICU中生物标志物对早期诊断AKI的价值。


材料与方法

该系统评价的方案已在PROSPERO数据库中进行注册(CRD42016037325),且符合系统评价和荟萃分析首选报告项目的准则(PRISMA-P)。


纳入标准

我们收集于2006至2019年之间以英语、葡萄牙语或西班牙语等语言形式发表的评价生物标志物对AKI早期诊断性能的实验性研究、观察性研究和诊断性研究,用以寻找可以早期诊断AKI的新型生物标志物(尤其是在ICU内)。

纳入研究的患者包括入住ICU且符合AKI诊断标准的所有成人和老年患者(年龄≥18岁)。排除标准为:非以诊断AKI诊断为主要终点的研究;重复研究;会议纪要上发表的摘要;有关职业运动员、孕妇和哺乳期患者的研究;非重症患者研究。

研究的终点是通过以下预选的特定生物标志物的早期诊断对AKI进行实验室或临床诊断:胱抑素C、几丁质酶-3样蛋白1(UCHI3L1)、NGAL、白介素18(IL-18)、肾脏损伤分子1(KIM-1)和干扰素诱导蛋白10(IP-10 / CXCL-10)等。

部分生物标志物采用尿液或血浆检测。所选研究需符合AKIN和/或KDIGO中AKI的诊断标准。


研究鉴定的检索方法

我们对五个独立数据库进行文献搜索:MEDLINE、BVS、CINAH、Cochrane和EMBASE。

我们对所选文章的参考文献清单进行验证,以发现电子检索中未被识别且符合纳入标准的其他研究。检索策略如上(图1)。


数据收集与分析

本系统评价遵循使用PRISMA流程图(图2)的标准研究方案,共分为两个阶段。首先,通过阅读标题和摘要来选择研究。其次,按照一定标准,通过文章进行全文阅读并进行文本分析。所有步骤均由双人独立执行,存在分歧的需与第三人讨论并达成共识。

潜在符合条件的研究存在数据缺失时,我们会通过电子邮件的形式与通信作者联系以获得所需相关信息。一般需提取以下数据并记录在案:

1)出版数据:作者、年份、国家、研究设计和样品量。

2)研究对象数据:年龄、性别、住院原因(临床或手术)、合并症、死亡率评分、急性生理与慢性健康评分II(APACHE II)。

3)AKI数据:诊断标准(AKIN或KDIGO)、生物标志物、生物样本类型、评价性能(灵敏度、特异度和ROC曲线)和AKI检测的时间范围等。


结果

研究背景及特点

共检索到2925项研究,经过筛选有11项研究2289例患者符合纳入此系统评价的标准(图2),其中有9项是队列研究,1项为病例对照研究和,1项为诊断性研究。

发表年份为2011~2019年。11项研究中样本量分别为25~1084例患者,研究时间跨度为3~6个月。在6项研究中,AKI组患者的平均年龄大于60岁,以男性为主(占90.1%)。

所有11项研究均包括临床和手术患者。诊断AKI的最常见标准是AKIN(n为7,占63.6%)。表1列出了研究对象的特征(表1)。


纳入研究的方法学质量分析

观察性研究的评价以纽卡斯尔-渥太华量表为标准,诊断性研究的评价以QUADAS-2为标准。诊断性研究的方法学质量良好,偏倚风险较低(表2)。

根据纽卡斯尔-渥太华评分标准,9项队列研究中有5项研究质量良好(纽卡斯尔-渥太华评分不小于6分)。病例对照研究的质量良好,纽卡斯尔-渥太华评分为7分(表3)。


生物标志物的诊断性能

11项研究共分析了18种不同的生物标记。研究最多的生物标志物是NGAL(n为7,占63.6%),其余的生物标志物最多在3项研究中被评价。尿液标本是比血液更常被用作测定生物标志物的生物样本(n为8,占72.7%)。有6项研究给出了灵敏度(se)和特异度(sp)数据(表4)。se和sp最高的生物标志物分别是HSP-72(se为100%;sp为90%);IL-18(se为92%;sp为100%);L-FABP(L型脂肪酸结合蛋白)(se为86%;sp为100%);KIM-1(se为83%;sp为95%)和NGAL(se为83%;sp为90%)。在仅显示AUC-ROC结果的研究中,诊断性能最佳的生物标志物是NGAL(AUC-ROC为0.84),而性能最低的生物标志物是[TIMP2]*[IGFBP7](AUC-ROC为0.40)和胱抑素C(AUC-ROC为0.43)。

Morales-Buenrostro等发现Hsp72有助于早期识别AKI,它在肌酐水平发生任何变化的3天前就升高了。ROC分析显示,肌酐发生变化的前2天,以0.5 ng/mL作为截值,使用Hsp72诊断AKI的准确度高达98%。经过校对,Hsp72早期诊断AKI的se为100%,sp为83.3%,准确度达90.9%。

早期诊断AKI中具有最佳se和sp性能的第二个生物标志物是IL-18,它在肌酐水平改变2天前可检测到AKI的发生,准确度达92%。KIM-1生物标志物在肌酐水平改变1天前检测AKI的准确度为100%,肌酐水平升2两天之前的准确度为95%。

尿L-FABP升高预测AKI早期发生的AUC-ROC为0.95。另一项研究表明,L-FABP与AKI的发展之间存在关联,但发现L-FABP对AKI的预测性能不佳,其AUC-ROC仅为0.59。Bouchard等发现L-FABP对AKI早期预测的准确度为61%。尿L-FABP与NGAL联合使用,也未能提高预测AKI早期诊断的性能,提示两者可能是同一损伤机制的产物。

NGAL是研究最多的生物标志物,研究结果不尽相同。2014年有研究发现,NGAL不仅对AKI早期诊断表现出色(AUC-ROC为0.84),此外,它对于死亡率也具有很好的预测价值。有研究显示,以NGAL为生物标志物的AKI早期诊断可能更适合于脓毒症患者(AUC-ROC为0.90)。Siew等的研究发现,NGAL对患者是否早期进展为AKI预测价值不高(AUC-ROC为0.58),但通过多元回归发现,NGAL与AKI的进展和需要透析治疗有关。另外两项研究表明,NGAL的应用价值不高,可能与脓毒症、合并症、性别和肌肉量等多种因素有关。市售尿NGAL检测试剂盒的性能不一。为在临床实践中进行研究比较并产生可靠的结果,未来需要进行其他标准化的尝试。分析方法、AKI分期和患者的临床状况等指标是否会影响研究结果目前仍未可知。

尿TIMP-2(金属蛋白酶-2的组织抑制剂)可能比血清肌酐水平更能诊断AKI并预测死亡率。Yamashita等研究发现,TIMP-2早期诊断AKI的AUC-ROC为0.75,在重症人群中其AUC-ROC更高,可达0.81,且TIMP-2不受脓毒症影响。TIMP-2联合IGFBP7的诊断效率更高。Yamashita等和Cuartero等发现,不论患者是否合并有脓毒症,[TIMP-2] * [IGFBP7]对于预测AKI的发生具有很好的价值。Cuartero等还发现,TIMP-2与IGFBP7的组合有助于识别AKI极高风险的患者。但是,Bell等的结果显示,[TIMP-2] * [IGFBP7]不能在12~48小时内早期预测AKI。

Bouchard等研究了血清血栓调节蛋白(ST)和蛋白C(PC)对AKI早期诊断的预测价值。ST可能在肌酐升高48小时以前预测重症患AKI的发生,ST对AKI的预测价值要优于一些常用的生物标志物,如NGAL、胱抑素C、KIM-1或L-FABP等。AKI患者肌酐升高24小时前PC就可呈现增高趋势。PC值是AKI发生、死亡率和肾脏恢复的独立预测因子。

最后,胱抑素C对AKI发生的预测价值不佳。Bell等发现,胱抑素C受合并症的影响很大。Siew等也没有发现AKI发生与否和胱抑素C变化之间的关系。胱抑素C对AKI的诊断性能不佳。Martensson等显示胱抑素C诊断AKI的AUC-ROC为0.67,但低于NGAL和内皮抑素。Deng等发现,胱抑素C联合NAG有助于早期诊断AKI(AUC-ROC为0.81),并对预后信息和死亡率具有一定预测价值。


讨论

证据总结

通过一定纳入标准,我们确定了11项研究进行系统评价,进而评估新型生物标志物对重症患者AKI早期诊断的预测价值。

根据2012年KDIGO指南推荐,早期诊断AKI有助于减少平均住院时间,降低死亡率;远期来看,有望减少心血管事件和CKD的发生。

总体上,对所选研究的方法学评价显示质量良好,风险偏倚较低。仅3项研究的方法学质量未能令人满意。

本研究发现,生物标志物在指导诊断、预防和治疗AKI的临床策略方面具有良好的性能,有利于肾脏功能的恢复。但是,单个生物标志物不可能具有所有理想特征,且易受到外界因素影响,尤其是对于易感性和暴露因素存在异质性的重症患者。我们建议将反映损伤和功能的生物标志物与评价肾功能的传统指标结合使用,以更好地定义AKI。AKI是一个动态发展的过程,诊断AKI的起点应考虑不同生物标志物随时间的变化。生物标志物Hsp72、IL-18、KIM-1和尿L-FABP在特定研究人群中预测价值良好。目前Hsp72已进入验证进程,但它仅在22名患者中进行验证,且所处的医疗环境相对单一,其结果可能会高估生物标志物的预测价值。

本系统评价所纳入研究的样本量有限,且缺乏对结果的外部验证,这一事实不利于参考生物标志物的确定。此外,本文所分析的所有生物标志物都需在重症患者中进行外部验证。此后还需明确这些生物标志物的有效性,并在正常人群中评估其预测性能。


未来研究

未来的研究应考虑采用不同生物标志物的组合以预测临床模型的发展。与单独使用的生物标志物相比,[TIMP-2]*[IGFBP7]、胱抑素C联合NAG,TIMP-2和NAG以及血浆内皮抑素等增加了临床模型的阳性结果。未来应考虑将不同方法进行组合以开发出某一疾病的风险预测模型,从而提高临床的诊治效率。

值得注意的是,NGAL和TIMP-2与AKI患者进展至CKD、需要透析治疗和死亡率增高相关。这提示,新型生物标志物的发现存在潜在益处,新型生物标志物的出现有助于重症患者的识别,从而提高临床决策的效率。


局限性

本研究由于检索条目的限制,可能未能收集到所有对AKI早期诊断具有预测价值的新型生物标志物。本系统回顾所纳入的研究结果存在一定异质性,这限制了结论的强度。

本系统评价显示,为重症患者使用生物标志物极其复杂。部分生物标志物似乎有助于在重症临床实践中实现AKI的早期诊断。这些生物标志物除了对AKI的早期诊断有帮助之外,可能会对某类患者是否需肾脏替代治疗具有一定的预测价值,这一分析易于实施,有助于减少医疗开支。AKI的发生会增加患者进展为CKD的风险,预防AKI的进展至关重要。


结论

特定生物标志物对于预测AKI的早期诊断具有良好的性能,但目前尚缺乏高质量的证据支持。迄今尚无足够的外部验证来证实某一生物标志物或临床预测模型可常规使用。现有的研究结果之间存在一定的异质性,且评价方法学、纳入人群和生物标志物等也不完全一致,其结果应谨慎解读。未来需要更多大样本量的使用标准化方法的试验来研究不同生物标志物及其组合对于重症患者AKI早期诊断的预测价值。







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