经鼻雾化吸入(下)

翻译/编辑：刁孟元

干燥和加热加湿气体

对机械通气患者进行的体外和体内研究表明，湿化减少了气溶胶进入肺部的量。有趣的是，在流量为30L/min的经鼻雾化吸入过程中，Alcoforado团队研究发现，干燥气雾剂的吸入剂量是加湿气体的1-1.5倍。临床上，应考虑到大于6-10L/min干燥气雾剂吸入造成病人不适和潜在的不良影响。此外，在机械通气过程中，气雾剂给药前30min将加湿器关闭并不能提高给药效率。由于这些原因，在临床实践中，不提倡在非湿性管路中使用干燥气体长期输送气溶胶。

喷雾器放置位置：靠近病人 vs 加湿器入口

儿科和成人的体外研究报道，将VMN放置在加湿器入口处的气溶胶沉积大于将喷雾器放置在靠近患者处的气溶胶沉积。只有在气流量极低(0.25L/kg/min)的婴儿中，喷雾器放置得离病人越近越有效。由于VMN放置的距离患者较远，载气流量(包括输送气流量和患者吸气流量，再加上小潮气量)可能不足以在气溶胶沉降发生前将气溶胶输送到患者体内。

张口呼吸 vs 闭口呼吸

当气流量高于吸气流量时，成人研究发现张口呼吸较闭口呼吸减少吸入剂量。这一观察结果与一项儿科研究报告一致。有趣的是，当气体流量低于患者的吸气流量时，张口呼吸导致吸入剂量高于闭口呼吸。也许在经口呼气时鼻腔收集的低气体流量的气雾剂在下一次吸入时被吸入。相反，较高的气体流量将气溶胶从鼻咽冲洗出来，从而减少了可用于下一次吸入的药物量。

给药技术

使用输液泵持续给药 vs 单位剂量给药

临床上，急性监护环境中的气溶胶治疗包括(1)间歇单位剂量给药或(2)连续给药。对于治疗严重的气道阻塞，在数小时内每15min大剂量频繁地给药耗费大量的医疗资源。最初，通常使用通常使用大容量的JN和面罩，通过长期气溶胶给药的方式长期给予高剂量短效支气管扩张剂。但JN的噪音及产生的冷气溶胶会刺激患者，使他们在气溶胶治疗时啼哭，大大减少吸入剂量。而主动加湿的VMN和HFNC则提供温暖加湿气体，气溶胶的产生是无声的，并显著提高患者的舒适度和耐受性。

使用VMN的气雾剂的连续给药涉及泵控制剂量发射的速度和体积。在较低的泵速率下，药物滴入网状物和产生气雾剂之间的时间较长。因此，连续给药包括间歇性的气溶胶产生，然后是无气溶胶的时期。Li团队研究提示，在头15min低速率经鼻气雾剂给药下，连续雾化吸入的单位剂量比通过输注泵给药的剂量高，与气体流量设置无关。这一现象可能是由于在低速率输液泵输送过程中，当个别滴剂到达网状物时，患者吸入与间歇产生气溶胶的非同步造成的。

高沙丁胺醇浓度vs低沙丁胺醇浓度

在同一研究中，沙丁胺醇吸入剂量无论是单位剂量还是输液泵给药，高浓度沙丁胺醇吸入剂量均大于低浓度沙丁胺醇，但在输液泵给药时气体流量大(2 L/kg/min)时较低。

气溶胶产生: 呼吸同步vs连续

与HFNC一致，使用JN或VMN喷雾器连续产生气溶胶，导致在呼气时气溶胶的浪费。在有创和无创通气中，气溶胶的产生与患者的自主呼吸同步时增加吸入剂量。在一个原型呼吸同步VMN中，当HFNC气流量为10L/min时，喷雾器放置于患者附近时，同步呼吸气溶胶产生的吸入剂量比持续气溶胶产生的吸入剂量更高。然而，当放置在加湿器入口时，只有当HFNC气体流量低于患者吸气流量的50%时，呼吸同步VMN才比持续吸入产生更高的吸入剂量。这一发现可能是由于呼气阶段时，气溶胶在HFNC回路中的存储。HFNC气体流量与患者吸入流量的最佳比例产生的最大吸入剂量取决于气溶胶储存和重力沉积之间的平衡。

HFNC治疗期间的其他气溶胶给药方法

在HFNC期间，其他气溶胶给药方法包括将喷雾器置于鼻插管上方，或停止HFNC以常规方法施用气雾剂。

通过HFNC的气溶胶输送与常规气溶胶输送相比

高气流量(成人50L/min，儿童2L/kg/min)的HFNC雾化吸入剂量与JN和面罩相似，但低于带面罩的VMN。但在较低气流量下(儿科0.25-0.5 L/kg/min)， HFNC吸入剂量高于VMN和口罩，比JN和口罩吸入量高出2-3倍(表4)

体外研究中的其他考虑

气道模型和收集过滤器的放置

在体外研究中，将收集过滤器放置在气管水平比将过滤器放置在鼻插管远端的气溶胶沉积更低(表5)。这是由于解剖上呼吸道的数量和结构对气溶胶影响，在吸气结束时停留在气管和上呼吸道的“可呼出”气溶胶的部分通过放置在“气管”处的过滤器呼出。因此，体外研究的结果，特别是收集过滤器放置在鼻插管附近，可能高估实际的体内气雾剂给药。

没有研究充分描述患者在HFNC治疗期间的呼吸特征。在体外研究中的呼吸参数不能真实地反映患者的呼吸模式，在个体中呼吸是不同的，也显示了患者间和患者内的差异性。

经鼻气雾剂对鼻上皮的安全性研究

HFNC期间鼻咽气溶胶沉积的潜在毒性或危害尚不清楚。例如，高渗盐水、妥布霉素溶液和干燥的空气可以降低纤毛运动频率。有必要对HFNC使用的每种药物制剂进行体内鼻毒性分析，因为许多药物被批准通过雾化器经面罩给药，从而可能导致鼻暴露。

环境污染

在经HFNC气溶胶输送过程中，气溶胶从鼻插管泄漏到环境中，与患者呼入大气中的气溶胶结合。随着HFNC气体流量的增加，环境瞬时排放减少，这可能是由于高速气体的湍流效应，导致气溶胶在飞行途中的高冲击损失。床边临床医生在经鼻气雾剂给药时应采取个人保护措施，特别是在给予高危药物时。

总结

在这些体外研究中，HFNC气体流量与患者吸气流量的比值是至关重要的；当HFNC气体流量为吸气流量的50%时，可获得最佳吸入剂量。VMN与HFNC一起使用产生的吸入剂量高于JN。放置在加湿器进口处的VMN产生的吸入剂量大于放置在离患者较近处的VMN。使用干燥气体和氮氧混合气体作为HFNC载气时，吸入剂量分别高于湿化气体和氧气。只有当HFNC气体流量超过患者的吸气流量时吸入剂量才高。然而，患者无法忍受干燥气体或使用氮氧混合气体的高成本。撤除HFNC使用常规气雾剂不能改善给药效果，同时通过口罩/口套放置常规气雾剂可减少给药量。

临床意义和建议:不同患者经鼻气雾剂给药策略

哮喘急性发作

在哮喘持续状态期间，HFNC改善呼吸功和减少二氧化碳滞留。通过HFNC气溶胶给药的舒适感使其成为理想的选择，特别是对幼儿。高气体流量设置有一些好处，但它阻碍气溶胶输送到肺。HFNC流量从2.0L/kg/min减少到0.5 L/kg/min，导致患者呼吸功增加21%。然而，在较低气流量下经鼻气溶胶给药的吸入剂量增加了3~12倍。因此，减少HFNC流量可以在短期失去呼吸支持的轻微风险下提高气溶胶的输送，而使用单位剂量可以缩短治疗时间。给药1ml需要24min，在如此短的时间内减少气体流量应该不会明显影响呼吸功。我们提醒，当HFNC流量减少时，应密切监测患者，必要时增加FIO2以维持动脉血氧饱和度目标。

严重哮喘患者通常需要比传统支气管扩张剂更大的剂量，需要大量人力资源。支气管扩张剂通过注射泵和制备的沙丁醇注射器使用HFNC给药。在这种情况下，与传统的支气管扩张剂气溶胶给药技术相比，利用相对较低的气体流量和略高的剂量，可以向肺输送更高的剂量。

COPD稳定期和COPD急性期

HFNC因其清除死腔和减少呼吸功的作用，越来越多地用于COPD患者。长期使用HFNC可降低慢性阻塞性肺病加重的频率和持续时间，提高患者的生活质量。在稳定期COPD研究中，由于患者吸气流量需求较低，将HFNC流量设定在20-25L/min。HFNC气体流量为15-20L/min，标准剂量为2.5mg沙丁醇，足以引起支气管扩张效应。

在COPD加重期间，高于通常患者的吸气流量需求需要增加HFNC的流量设置。Rittayamai和他的同事在12名最初接受无创通气治疗的高碳酸血症COPD患者中，在HFNC流量设置为30 L/min时进行了类似的呼吸研究。暂停使用HFNC，使用面罩显著增加患者的呼吸的努力。因此，当危重慢性阻塞性肺病患者需要气雾剂治疗时，不应中断HFNC而使用面罩/口器配合JN。在此设置中，通过HFNC以20-30 L/min的流量输送气溶胶是合适的。

肺动脉高压伴/不伴低氧血症

对于肺动脉高压患者，用HFNC长时间连续吸入雾化的前列环素对患者是方便和舒适的。在没有伴随低氧血症和低吸入流量需求的情况下，HFNC低流量(5-10 L/min)可优化肺高压患者的吸入式前列环素的给药。

当肺动脉高压患者伴有低氧血症时，需要较高的气体流量和FIO2来改善氧合，避免吸入空气和产生一定的呼气末正压。然而，由于吸入剂量与氧合改善呈线性相关，高气体流量减少了经鼻吸入的前列环素，并有潜在的疗效损失。一个实际的解决方案将是在床旁滴定HFNC气体流量与肺动脉压和/或氧合。这种方法可以根据吸入前列环素的即时反应，确定患者的最佳设置。

总结

对于那些不需要HFNC来给予高FIO2和能够忍受短时间气体流量减少的患者，可以通过减少HFNC气体流量到相对低的设置而获益，比如稳定的成人患者设置为15 - 20 L / min，在慢性阻塞性肺病/成年人哮喘急性期设置未20 - 30 L / min和儿童哮喘设置为0.25 L /kg/min。采用高药浓度的单位剂量可缩短流量减少的时间。单位剂量给药后，HFNC气体流量应恢复到原来的设置。对于以缓解低氧血症为主，同时需要吸入前列环素以改善氧合的患者，应根据患者对吸入前列环素和气体流量的反应，在床边仔细滴定HFNC气体流量。

未来的发展方向

需要更多的临床研究来验证体外研究结果，例如气体流量对经HFNC的气溶胶给药的影响，以及在这些流量设置下的有效剂量。对患者安全性的临床研究也是必要的，特别是超说明书使用经HFNC吸入药物的潜在毒性或危害。亚微米液滴结合冷凝生长技术的应用，在体外经鼻气雾剂给药过程中，吸入剂量有了显著的改善，其临床应用尚待推广。

结论

经HFNC经鼻肺气溶胶给药是一种很有前途的持续给药方法，特别是对儿童。然而，临床医生必须考虑设备的特点和限制，以及患者疾病的严重程度。有越来越多的证据支持经HFNC经鼻肺气雾剂临床疗效和安全性。需要在适当的患者人群中进行前瞻性、精心设计的研究，以确定这种气雾剂给药模式的有效性。