【重症风采】连载34 | 妊娠合并急性肾功能不全怎么办

文献翻译、总结：顾乔

引言

妊娠相关性急性肾损伤（Pr-AKI）一直以来都危害着很多孕产妇的健康。近年来其发病率在发展中国家逐渐走低，而在美国与加拿大的发生率却似乎在增加。这些流行病学方面的改变与临床及产科护理的发展息息相关，同时也与一些潜在的产妇相关的危险因素在变化存在着千丝万缕的联系。与高龄产妇相关的，比如高血压、糖尿病、慢性肾功能不全；与辅助生殖技术相关的，比如多胎等，这些相关的危险因素正在逐渐增加。Pr-AKI的传统病因，比如感染性流产、产褥期感染，已经逐渐被一些高血压相关疾病替代，比如先兆子痫、血栓性微血管病（包括血栓性血小板减少性紫癜TTP与非典型溶血尿毒综合征aHUS）。在本综述，我们将探讨Pr-AKI对于产妇与胎儿的预后的影响、主要的病因学研究、用于鉴别诊断（比如先兆子痫、HELLP综合征、妊娠期急性脂肪肝AFLP、其他的血栓性微血管病变）的主要临床表现；总结了也许能挖掘出先兆子痫、TTP/aHUS、AFLP新的治疗方向的一些发病机理研究。我们还探讨了对其他的病因（肾盂肾炎、泌尿系梗阻）的一些考虑。对每一个诊断，我们提供了最新的治疗建议，比如像依库珠单抗治疗aHUS的正面报道。最后，我们希望能为临床医师们提供最佳的方式来理解和解决这一似乎并不会消失的疾病。

流行病学及产妇/婴儿/肾功能预后

    在发展中国家，Pr-AKI一直以来都危害着很多孕产妇的健康。最近来自印度的报告显示，在急性肾损伤（AKI）住院患者中，Pr-AKI的比例已经从1980s的15%急剧下降到2010s的1.5%；然而最近的病例报道中30%的患者病情危重，需要透析治疗的参与。如今大多数的Pr-AKI病例发生在产后而不是流产后，这反映了感染性流产的减少和进一步改善围产期护理的必要性。在中国也出现了类似的下降趋势，报道中Pr-AKI的发病率从0.2%到1.8%不等。大多数病例（80%）发生在农村地区，与缺乏产前检查有关。其中最常见的原因是高血压和产后出血，大约6%的患者需要透析。在非洲，最近一项来自摩洛哥的研究报告称，每1000次分娩中有6.6例Pr-AKI病例，其中16%需要透析。与Pr-AKI的发病率下降相伴随的是，发展中国家Pr-AKI相关的产妇死亡率显著下降。最近来自中国和印度的孕产妇死亡率报告，Pr-AKI相关的病死率分别为4.0%和5.8%，与之相比，1980s的病死率为20%。发展中国家的流行病学研究非常令人鼓舞，但是绝对数字仍然高得令人无法接受。积极的公共卫生倡议以实现对易患病产妇的高质量的产前检查相当有必要。

    在发达国家，Pr-AKI的显著减少发生在20世纪末。意大利的一项研究报告称，Pr-AKI的发病率从1960s的1 /3000例下降到1990s的1/18000例。然而，在发达国家，Pr-AKI的情况正在发生变化，最近来自加拿大和美国的研究报告称，Pr-AKI的发病率有所上升，加拿大的数据是从1.66/10000（2003）到2.68/10000（2010）；美国为2.4/10000（1999-2001）到6.3/10000（2010-2011）。相比患者绝对数量的增加，这一比例的增加更多被认为是由于AKI编码（确定偏差）的差异。这一观点得到了数据的支持，即大多数在5年期间报告的Pr-AKI病例都是轻微和短暂的（87%）。虽然确定偏差可能肯定是一个因素，数据中还是有值得关注的点。这些产妇中需要透析的数量在增加，此外，危重孕产妇（Pr-AKI、休克、急性心肌梗塞、呼吸窘迫综合征）的发病率在上升。这一艰难的事实与孕产妇的高龄、高血压相关性疾病、潜在的慢性肾病等因素有关。在加拿大，严重的Pr-AKI需要透析的发生率很低（1/10000例），大多数病例发生在产科事故的背景下。然而，他们的孕产妇死亡率高于普通人群（4.3%比0.01%）。这些报告显示了发达国家所面临的新挑战，并强调了需要进行持续的研究来分析Pr-AKI的增长差异，是诊断编码的确定差异还是与产科高危因素及产妇死亡率的增加有关。

    Pr-AKI还与显著的胎儿死亡率和发病率有关。与没有Pr-AKI的妊娠相比，其围产期患儿死亡率增加了3.4倍。印度的一项研究报告说，宫内死胎、死胎和早产相关的高围产期死亡率为20-45%；在中国，围产期死亡率为17%。在加拿大，需要透析的严重Pr-AKI，通常与早产儿、低出生体重儿、婴儿小于孕龄以及新生儿死亡关联在一起。

    在Pr-AKI的女性中，肾功能的远期预后并没有得到很好的研究。在短期内，中重度的Pr-AKI显示出良好的肾脏恢复率（40%到75%）。相比而言，4%到9%的重度Pr-AKI产妇在产后4到6个月仍然依赖透析。从Pr-AKI发展到慢性肾功能不全终末期的比例，从1.5%到2.5%不等。

Pr-AKI的诊断

    在文献中使用的Pr-AKI的定义标准多种多样，从血清肌酐的增加到需要透析的AKI都有。正常妊娠下，由于血流动力学和血管的变化可导致肾小球滤过率增加40%到50%。因此，在普通人群中还在正常范围内的血清肌酐，可能对于孕妇而言，其肾功能已经承受了严重的损害。在一般人群中，RIFLE与AKIN标准通常被用来定义和分类AKI，但在孕产妇的使用中没有得到很好的验证。最近使用RIFLE与AKIN标准的研究中，大多数Pr-AKI的病例都属于AKIN1级，而更高的RIFLE分级往往提示一个糟糕的预后。尽管还需要更多的研究来验证Pr-AKI的这些诊断标准，但是目前来看它们还是能提供临床需要的一致性。

鉴别诊断

    Pr-AKI的病因多种多样（见上图）。与普通人群的AKI类似，它也可分为肾前性（最常见）、肾性、肾后性。肾性与肾后性的Pr-AKI的主要表现在本文进行了详细的描述。其中一个罕见但存在的、不可逆的、肾性的Pr-AKI的病因就是急性肾皮质坏死，在某些严重的产科急症（比如胎盘早剥）中已经有报道。明确的急性肾皮质坏死的发病机制尚不明确，但是肾活检发现的叶间动脉、入球动脉的血栓形成，相信与产妇的高凝状态存在很重要的关联。

Pr-AKI的发病时间

    Pr-AKI的发病时间也为病因（上图）提供了重要的线索。在妊娠早期，Pr-AKI通常是由感染性流产（发展中国家）和妊娠剧吐引发的肾前性氮质血症造成的。大多数Pr-AKI的发作发生在妊娠晚期或更接近分娩阶段，而且病因繁多：先兆子痫和HELLP综合征、血栓性微血管病（TTP/aHUS）、AFLP、严重出血（如胎盘早剥）或产褥期感染。先兆子痫/HELLP综合征与aHUS的肾损害均可以延续到产后，其中aHUS更多见。

肾活检的地位

    由于在Pr-AKI的几个病因有类似的临床和实验室发现，所以有时尽管进行了大量的实验室和放射检查，但确切的病因仍难以捉摸。即使在很困难的案例中，只有在活检诊断会改变潜在治疗方案的时候，才建议考虑进行肾活检。以及在妊娠晚期肾活检是禁忌的，因为它的风险明显超出了明确诊断的收益。

先兆子痫/HELLP

    先兆子痫指怀孕20周后出现血压超过140/90mmHg、蛋白尿超过300mg/天，而既往没有高血压与蛋白尿的病史。它在妊娠期发病率为2%到8%，最常见发生在妊娠中期与晚期，但也有5%的病例发生在产后。有趣的是，与妊娠无关的已经恢复的AKI病史，与在后续妊娠过程更容易出现先兆子痫。尽管先兆子痫与正常妊娠相比，肾血流量和肾小球滤过率降低了30-40%，但Pr-AKI仍是一种罕见的表现（1%），除非是重度子痫前期或合并HELLP综合症。临床7%到36%的病例中，与Pr-AKI有关的HELLP综合征被归类为先兆子痫/子痫持续状态，哪怕其中20%的病例没有先行的高血压或蛋白尿。在工作中，由于临床和实验室参数的重叠，对TTP/aHUS和狼疮肾炎等其他原因的鉴别诊断是具有挑战性的。但这一鉴别很重要，因为在重度子痫前期/HELLP的产妇持续妊娠时间延长会增加其高发病率与死亡率。胎盘的缺陷和母体的易感性在先兆子痫的发展中起着重要的作用，胎盘衍生的血管生长因子，如sFlt-1、胎盘生长因子，以及可溶性内皮素被认作为疾病的关键介质。这些因子，作为生物标记物，被用来鉴别先兆子痫与Pr-AKI的其他病因。

    补体系统失调被认为是先兆子痫/HELLP患者母体易感性的另一个潜在原因与脏器损害的机制通路。在8.5%-18%的SLE和/或抗磷脂抗体综合征的基础上进展出现Pr-AKI的产妇中出现了补体调节基因突变。C3补体的抑制剂可以改善产妇的易感性，这在老鼠的实验中得到验证。在正常产妇妊娠过程中的补体激活，在子痫的产妇中会加重这一过程。实验证实先兆子痫/HELLP的产妇的血清由于补体激活引发的细胞毒性，在使用依库珠单抗这补体抑制剂后得到了改善。有病例报告证实依库珠单抗能改善重度子痫前期/HELLP的预后，尽管研究还处于初级阶段，但是为改善预后提供了一丝曙光。

血栓性微血管病（TTP/aHUS）

    肾血栓性微血管病主要包括TTP，aHUS。他们共同的特点就是弥漫性的动脉、毛细血管内纤维蛋白原、聚合的血小板堵塞，导致红细胞的机械梗阻，血小板计数下降。尽管其妊娠期发生率低，但会导致孕产妇、幼儿的高病死率。ADAMTS-13的缺陷被发现与绝大多数TTP病例有关，疾病大多发生在妊娠的中晚期。妊娠的高凝状态本就是TTP的诱发因素，这在ADAMTS-13缺陷的产妇中尤为明显。因此TTP的治疗需要血浆置换或者新鲜血浆的输注，来清除自身抗体、恢复酶的活性。

    aHUS则是由于选择性的补体通路的过多激活，补体调节蛋白的基因突变，比如补体因子H，补体因子I，C3，膜辅助蛋白可以导致未加抑制的选择性补体通路激活。最常见的基因突变是补体因子H，补体因子I；临床中可以发现有基因突变的患者要比没发现突变的患者预后更差，透析的需求更多。与TTP类似，经验性的血浆置换是aHUS治疗的基石：清除选择性补体通路的自身抗体以及替换血浆中有缺陷的基因产物。考虑到新发的aHUS与TTP早期鉴别的困难、基因检测的耗时，血浆置换始终都是一个合理的选择。然而，这并不是决定性的治疗方式，报道表明50%的患者对血浆治疗有效。依库珠单抗（C5的单克隆抗体、抑制C5的清除与膜攻击复合体的产生）的出现，革命化的改变了aHUS的治疗。他被认为在孕期使用也是安全的，在婴儿的脐带血与血样中都没有检测到依库珠单抗的存在。部分临床试验证实了他的有效性，且所有的患者展现了一个良好的预后。目前，药物的使用疗程尚不明确，但在一个10例的临床研究中发现7例在病情稳定后停药并持续缓解，3例停药后6周内复发再次用药后即再次缓解。在作者有限的自身临床经验中，在没有出现已知的基因缺陷的患者中，停药后均取得临床缓解。还有一个未知的问题即是否在出现过妊娠相关aHUS的产妇下次妊娠时预防性的使用该药物。目前还没有推荐，因为毕竟再次妊娠不是疾病再发的预测因素。我们推荐紧密随访这些产妇直至其产后3月以后，且在一旦再发时立即使用依库珠单抗。这并不是正式的指南建议，目前还缺乏证据，更多的是基于我们在临床中对该病的理解德一个专家意见。

AFLP

    AFLP的发病率在1/20000左右，但却是一种潜在致死的产科急症，可导致产妇2%，婴幼儿10%的病死率。基因突变造成长链脂肪酸的聚集，最终导致母体的肝损。严重时可导致胆红素升高、肝酶升高、凝血功能障碍、低血糖、乳酸酸中毒、腹水及肝性脑病。由于凝血功能障碍，肝活检并不实际，对于诊断而言也不是必须的。AFLP合并Pr-AKI很常见，在大概50-75%的患者中可以出现。尸检与肝活检的结果类似，在肾小管上皮细胞中发现大量游离脂肪酸堆积。鉴别AFLP与先兆子痫/HELLP是困难的，实际上20-40%的AFLP患者合并先兆子痫/HELLP。两种疾病都主要出现在妊娠晚期，伴有恶心、呕吐、上腹痛及黄疸作为主要临床表现，高血压与蛋白尿这两个先兆子痫/HELLP的精髓的临床表现会出现在70%的AFLP患者身上。好在这两个疾病的早期治疗是类似的：加速妊娠进程与积极的支持干预。美国胃肠学会的试行指南推荐AFLP妇女早期妊娠，且对母亲与子女进行分子学检测，关注其低血糖与脂肪肝情况。尽管大多病例在终止妊娠后自行改善，在严重的患者中，血浆置换与肝移植取得了良好的效果。在产后保证实验室数据的随访，短期肾脏预后是良好的，但AFLP的长期影响尚不明确。

狼疮肾炎

    系统性红斑狼疮（SLE）主要在女性分娩时产生影响，因此其对狼疮肾炎的发生风险与继发Pr-AKI需要得到关注。SLE/狼疮肾炎的女性建议进行多学科的产前咨询检查。在妊娠过程中预测狼疮的进程是很困难的，然而其结果与狼疮活动、低C3及狼疮肾炎病史这些是一致的。进一步看，在初次妊娠诊断狼疮肾炎是由困难的，因为它与血栓性微血管病有很多共同的临床表现（贫血、血小板减少、蛋白尿、AKI）。补体及一些抗体的下降会对诊断有所帮助。以后可能会有一些血管生成的生物标记物会为SLE的不利预后的预测提供帮助（PROMISSE研究）。狼疮肾炎合并抗磷脂抗体综合征的产妇有更高的概率发生先兆子痫/HELLP或胎儿流产/生长受限等。SLE患者应按惯例长期口服低剂量阿司匹林，或不晚于16孕周来避免先兆子痫的发展或胎儿生长受限。对于合并抗磷脂抗体综合征的产妇应该额外给与依诺肝素减少复发概率。如果狼疮肾炎诊断明确，治疗上应给予激素、钙调神经抑制剂或者咪唑嘌呤；另一方面，由于致畸反应，不应给与环磷酰胺与嘛麦考酚酯。羟氯喹应该贯穿孕期，直到狼疮加剧考虑终止。

肾盂肾炎

    由于功能性、激素和解剖学上的变化，泌尿系感染的发生在怀孕期间很常见。未经处理的菌尿本身就会导致出生体重和早产率低，而它的根除可以降低肾盂肾炎的发病率，改善胎儿的预后。因此，美国妇产科学学院建议在第一次产前检查中对菌尿进行常规筛查。尿路感染的危险因素包括糖尿病、艾滋病毒、泌尿道异常、镰状细胞血红蛋白病、沙眼衣原体病史。最常见的罪魁祸首仍然是大肠杆菌，发病率为76%到81%，而其他革兰氏阴性菌，如克雷伯氏菌、肠杆菌和变形杆菌，发生率不到10%；革兰氏阳性菌（B组链球菌）可发生10%。未经治疗的尿路感染可以发展为肾盂肾炎，这将是在妊娠中很严重的并发症，因为大约每5个患有肾盂肾炎的妇女中就有1个会出现脓毒症。因此，使用适当的抗生素进行早期积极治疗是至关重要的，可以显著地降低Pr-AKI的发病率（从20%降低到2%）。另一方面，水化需要被小心使用，由于内毒素介导的内皮损伤导致肺泡毛细血管通透性改变，导致呼吸窘迫综合征的风险很高。

肾后性Pr-AKI

    梗阻性的Pr-AKI并不常见。生理性的肾积水可以出现90%的孕产妇上，这与在怀孕期间子宫对输尿管的压迫，子宫的增大，以及由孕激素水平升高引起的平滑肌松弛有关。尿潴留和妊娠的结石因素（增加尿钙、草酸、尿酸和钠）的结合可能导致肾结石形成。双侧肾结石，虽然是Pr-AKI的罕见病因，但几乎总是需要外科手术，如输尿管镜检查、输尿管支架置入或肾造瘘。对膀胱和输尿管的医源性损伤是Pr-AKI的罕见原因，通常是紧急剖腹产的并发症，特别是在有泌尿系统解剖学变异的女性中，比如异位肾脏等。在一项研究中，由于子宫压迫造成的尿路梗阻是另一种罕见的现象，在一项研究中，其胎儿死亡率高达33%。这些病因包括多胎、孤立肾、羊水过多和肾结石，治疗均是对因治疗。最终，尽管不常见，泌尿系梗阻相关的Pr-AKI可以造成很高的病死率。

Pr-AKI的管理

    对Pr-AKI的成功管理需要多学科的协助，在肾脏科、产科、重症监护和其他团队成员之间进行密切的合作。对Pr-AKI的潜在病因的鉴定对其正确的管理至关重要。对于活检明确的肾小球肾炎，需要使用激素和免疫抑制剂。对于重度子痫前期/HELLP综合征或AFLP，早期终止妊娠是有必要的。镁的静脉使用仍然是预防先兆子痫患者癫痫发作的基础，但镁是经肾脏排泄的，中度至重度Pr-AKI的患者面临着镁中毒的危险。在肾功能完好的女性中，通常的镁负荷量是4到6克，在最后一次抽搐发作后的24小时内，每小时的维持剂量为1到2克。对于中度肾功能损害的患者，建议降低镁剂的标准负荷剂量，监测血清镁水平（治疗浓度为5- 8毫克/分升）和临床毒性（低血压、低血压和嗜睡）。在需要透析的严重肾功能损害的情况下，建议采用较低的负荷剂量（4 g），根据之前概述的对血清镁水平的频繁监测的基础上进行进一步的管理。

    对于大多数TTP病例，建议使用血浆置换，而对aHUS则需要添加依库珠单抗。其他措施，如液体复苏、预防进一步肾损伤、及时启动肾脏替代疗法以及及时终止妊娠可能是必要的。如液体复苏是必要的，复苏的尝试需要严格的调控，因为患者在内毒素性损伤或先兆子痫的基础上容易出现肺水肿。Pr-AKI的大多数并发症可以在医学上与普通患者相似：容量过负荷可以用利尿剂治疗，用阳离子交换树脂治疗高钾血症，纠酸治疗治疗代谢性酸中毒，以及输血和/或促红细胞生成素改善贫血。如果有这些干预措施，肾脏损伤仍然进展或者病人出现尿毒症的迹象，那么就需要进行肾脏替代治疗。在Pr-AKI中，关于起始时间、治疗时间、或选择肾脏替代疗法的方法的数据有限，因此透析处方需要个性化。类似于晚期肾脏疾病患者，孕妇的透析治疗应该考虑更长的、更频繁的透析治疗，以避免低血压，恢复电解质平衡，并充分清除氮质血症。

结论

    乍一看，在世界大部分地区，Pr-AKI的总体发病率正在下降；然而，在美国和加拿大等发达国家，出现了一种令人不安的趋势，尽管其绝对数字仍然很低。我们需要协调一致的努力来规范Pr-AKI的定义和分类。Pr-AKI的病因的鉴别并不总是一目了然的，而且很大程度上取决于发病时间、风险因素，有时还需要试验性的治疗（例如治疗狼疮肾炎的激素）。生物标志物的可获得性，如血管生成因子，可能被证明是诊断先兆子痫和预测不良妊娠结果的关键。基因检测对于诊断AFLP和aHUS的病因是很重要，然而它们既昂贵又耗时，而且不能立刻用于指导临床。对aHUS的患者使用依库珠单抗，以及对先兆子痫/HELLP的患者也是潜在的受益对象，这可能是开创性的。在越来越多的孕产妇合并Pr-AKI的危险因素或者伴有慢性的合并症的情况下，我们迫切需要更多的研究来开发新的预防和治疗方法。

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